2022年3月7日，英國牛津大學的Gwena?lle Douaud 和 Stephen Smith教授領導的研究團隊在《自然》雜志上發(fā)表了一篇研究報告，報告表明，在輕度感染COVID-19四個月后，51 至 81 歲的成年人灰質(zhì)變薄，嗅覺區(qū)域的組織損傷跡象比感染前略多，病后執(zhí)行功能下降變快。這些大腦結構和認知變化如何影響罹患癡呆的風險是一個重要問題。
此前，研究人員通過分析供體康復后大腦的磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)供體大腦中曾出現(xiàn)過短暫的腦血管損傷、大腦代謝不足、神經(jīng)系統(tǒng)問題惡化以及認知受損現(xiàn)象。但這次分析缺乏感染COVID-19之前的大腦成像數(shù)據(jù)進行對比研究。
為了解決這一問題，Douaud教授借助英國生物庫，確定51至 81歲的生物樣本庫供體，他們在第二次掃描前平均4.5個月檢測出陽性，確定感染COVID-19。此次研究共收集384例對照和401例COVID-19 病例的結構、擴散加權和靜息狀態(tài)功能MRI掃描結果。后者COVID感染者中，有15人住院，其他人在家中恢復。研究人員根據(jù)年齡、性別、種族以及感染COVID 前后掃描的時間間隔將每個供體與未感染的對照組進行匹配，將感染者的變化率與匹配對照組的進行比較，分析大腦中與年齡相關的變化。
研究人員通過算法識別2000多種基于圖像的表型(IDPs)變化。這些圖像反映了目的區(qū)域的形狀、大小和代謝活動，例如，殼核的體積或前扣帶皮層的擴散指數(shù)。在計算感染引起的變化率時，研究人員在基線時評估了6300個非成像變量的影響，變量包括生活方式因素、家族健康史和 COVID-19 風險因素，如肥胖、血壓、吸煙狀況和糖尿病。這些因素沒有明顯影響大腦的縱向變化，表明COVID確實是罪魁禍首。
那么新冠病毒是如何改變大腦的呢？ 在2000多名國內(nèi)感染者中，有65人在患病后大腦發(fā)生了變化。與對照組相比，跟新冠病毒相關性程度比較高的五個變化分別是：COVID患者全腦體積略有縮??；腦脊液體積增加；側腦室擴大；額枕束的組織微結構受到損傷，該束與感染 COVID后改變的白質(zhì)區(qū)域相連；眶額皮質(zhì)、前扣帶皮層、海馬、海馬旁回和杏仁核的擴散指數(shù)升高，這是組織損傷的表現(xiàn)。這些結構組成梨狀網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡在功能上連接到梨狀皮層，梨狀皮層可檢測并區(qū)分氣味。
嗅覺遲鈍或完全喪失是早期 COVID 感染的明顯跡象。 為了了解其他大腦變化是否能解釋這一點，研究人員集中分析了297 種與氣味相關的圖像衍生表型。分析發(fā)現(xiàn)，感染導致其中68種表型發(fā)生改變。最明顯的是在受感染的供體中眶額皮質(zhì)變薄、梨狀和嗅結節(jié)功能網(wǎng)絡的五個區(qū)域擴散指數(shù)上升。由于鼻竇附近的那些微小區(qū)域在 MRI 圖像中會失真，研究人員無法直接測量梨狀皮質(zhì)和嗅球的變化。
隨后，研究人員追蹤了供體感染COVID-19前后全腦皮質(zhì)表面厚度和平均水擴散率的變化，然后將這些變化與對照組進行比較。同樣，IDP 分析發(fā)現(xiàn)感染導致許多相同區(qū)域發(fā)生異常改變（見下圖）。 總體而言，眶額皮質(zhì)和海馬旁回出現(xiàn)的異常變化相似度最 高。
圣路易斯華盛頓大學的Marcus Raichle教授指出，這項研究發(fā)現(xiàn)人體大腦內(nèi)存在一種獨特的結構，會選擇性地受到 COVID-19的影響。在排除了 15 名病情嚴重的供體后，影像學異常依舊存在，且病情嚴重的供體腦萎縮和組織損傷情況比感染較輕的人更嚴重。
與對照組相比，COVID感染后感覺處理（眶額皮質(zhì)和島葉）、記憶（海馬旁回和顳極）、執(zhí)行功能（前扣帶回）和語言處理（邊緣上回，左）相關區(qū)域灰質(zhì)變薄。 平均擴散率（衡量組織損傷的指標）在眶額皮質(zhì)、島葉、前扣帶回和杏仁核（右）中上升。 相對來說，左腦的萎縮和組織損傷情況更嚴重。[Courtesy of Douaud et al., Nature, 2022.]
損傷程度到底如何呢？在 COVID 病例中，擴散率平均比對照組高 0.2% 到 2%。與老年人海馬體每年收縮約 0.2-0.3%相比，研究人員認為這種損傷程度比較微弱。
那這對認知有影響嗎？在感染前后，研究人員對供體分別進行了以下測試：Trail Making測試評估執(zhí)行能力；數(shù)字符號、配對數(shù)字和正確回憶數(shù)字測試評估記憶能力；流體智力測試評估推理能力；配對卡方測試評估反應能力。在感染COVID之后，只有完成 Trail Making 任務 A 和 B 所需的時間與之前不同。供體完成任務 A 和任務 B 的時間分別增加了 8% 和 12%（如下圖）。
Douaud 認為，由于三項記憶任務完成情況沒有區(qū)別，Trail Making任務 A 和任務B測試所需時間增加反映了執(zhí)行功能和反應能力較差，而不是記憶力。有趣的是，研究人員將任務B的時間延長與小腦Crus II區(qū)域的萎縮聯(lián)系起來。雖然這種后腦結構主要控制平衡和運動功能，但研究人員認為小腦Crus II區(qū)域可能影響供體執(zhí)行能力。
與對照組（藍色）相比，從 COVID（橙色）中恢復的人在 Trail Making A（左）和 B（右）任務中連接數(shù)字和字母的時間（y 軸）增加到 35%。 病例/對照差異隨著年齡的增長而變大。[Courtesy of Douaud et al., Nature, 2022.]
這些與感染COVID-19 相關的變化是否會增加患癡呆癥的風險？ 這個問題Douaud教授及其同事并沒有解決，但其他研究人員對感染COVID的重癥患者進行了橫斷面研究，該研究分別在供體恢復后六個月和十二個月后進行。研究發(fā)現(xiàn)，在 Douaud 教授確定的一些相同區(qū)域發(fā)現(xiàn)了代謝減弱現(xiàn)象。
3 月 8 日發(fā)表在《JAMA Neurology》 上的一項縱向研究報告表明，研究人員在武漢追蹤了1438 名60歲以上的成年人，他們在第 一波疫情期間因感染COVID-19住院。其中，260人病情嚴重，其他人病情稍輕。治愈者和 438 名未感染的配偶分別在出院 6 個月和 12 個月后接受了關于老年人認知衰退的問卷調(diào)查和認知狀況電話訪談。 一年后，12% 的治愈者出現(xiàn)癡呆或輕度認知障礙，而對照組為 6%。 與對照組相比，重癥患者在一年中出現(xiàn)進行性認知衰退的可能性是對照組的19倍；中度患者在康復后六個月中出現(xiàn)認知衰退的可能性要比對照組高 1.7 倍，但隨后他們的認知能力趨于穩(wěn)定。
雖然數(shù)據(jù)有些令人不安，但Glatzel教授認為沒有必要恐慌。 他表示：總體而言，新冠病毒對大腦的影響十分微弱，沒有大規(guī)模引發(fā)腦炎，也沒有在新冠病毒感染后出現(xiàn)大量癡呆病例。使用標準技術檢測發(fā)現(xiàn)供體在感染后幾個月大腦情況可恢復到基線水平。之前的研究的確檢測到腦損傷的血漿標志物升高，如神經(jīng)絲光和膠質(zhì)纖維酸性蛋白上調(diào)，以及在嚴重的COVID感染后Aβ下調(diào)、總tau和phosphotau-181上調(diào)。但這些情況在出院后六個月內(nèi)全部恢復正常。
有趣的是，最近的一份報告表明10名60歲以下死于COVID-19 的患者皮質(zhì)中出現(xiàn)彌漫性Aβ沉積物。與AD致病因素淀粉樣蛋白斑塊不同，這些斑塊不與硫黃素-S 結合，研究人員在 5 名 66 歲以下死于急性呼吸窘迫綜合征的患者身上發(fā)現(xiàn)了類似的沉積物。紐約威爾·康奈爾醫(yī)學院的 Costantino Iadecola 教授認為這些沉積物不是 AD 中所見的淀粉樣斑塊。這些 Aβ 沉積物可能會變成真正的纖維狀斑塊，也可能僅是對伴隨死亡的缺氧和心臟驟停的短暫反應。澳大利亞墨爾本大學的Colin Masters教授表示贊同，代謝旺盛的大腦區(qū)域，淀粉樣前體蛋白(APP)十分活躍，特別容易受到缺氧損傷和癡呆癥的影響。
在感染COVID-19之后，關于大腦健康的許多問題仍然存在。嚴重的腦萎縮是會逆轉、停止還是長期持續(xù)？ 對此，研究人員還需要更多的研究加以驗證。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
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Mild COVID Infection Can Shrink Brain, Speed Cognitive Decline | ALZFORUM
