阿爾茨海默癥（AD）是一種以認(rèn)知能力喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病。該病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，發(fā)病過(guò)程涉及環(huán)節(jié)較多，現(xiàn)如今并沒(méi)有很有效的治療手段，市面上藥物只是起著暫緩的效果。近二十年來(lái)，針對(duì)減緩阿爾茨海默病進(jìn)展所開(kāi)展學(xué)術(shù)研究和相關(guān)研究人員主要關(guān)注神經(jīng)元間積累的淀粉樣β斑塊。數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試旨在開(kāi)發(fā)出能去除或減少這些斑塊的藥物，但成功的案例卻寥寥無(wú)幾。
AD新療法缺乏現(xiàn)象促使許多研究小組開(kāi)始關(guān)注大腦中的非神經(jīng)細(xì)胞，特別是被稱為免疫細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞在發(fā)育和成熟的大腦中都至關(guān)重要，它們幫助塑造神經(jīng)元，控制它們的通訊方式，監(jiān)視腦內(nèi)環(huán)境，并介導(dǎo)神經(jīng)炎癥。在正常人腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞通常處于穩(wěn)定狀態(tài)。但當(dāng)它們被凋亡的神經(jīng)元激活時(shí)，開(kāi)始進(jìn)入損傷反應(yīng)模式，吞噬活性上調(diào)并釋放促炎因子。一定的激活對(duì)于大腦通常是有益的，但基因突變或錯(cuò)誤的細(xì)胞信號(hào)可能會(huì)使小膠質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)激出錯(cuò)。
最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)指出在小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)的基因中與AD突變基因相關(guān)，提供了小膠質(zhì)細(xì)胞與AD之間聯(lián)系的強(qiáng)有力的證據(jù)。幾項(xiàng)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，位于淀粉樣β斑塊附近的小膠質(zhì)細(xì)胞的外觀和行為與位于遠(yuǎn)離斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞不同：研究人員將斑塊附近的細(xì)胞稱之為疾病相關(guān)狀態(tài)—細(xì)胞核更小，表達(dá)更多的炎癥和吞噬基因。這些小膠質(zhì)細(xì)胞成為神經(jīng)炎癥的主要來(lái)源，如果不加以控制，可能使AD惡化。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的基因突變也可能增大導(dǎo)致阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)小鼠和人類的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞不同的激活狀態(tài)和反應(yīng)，在帕金森病、FTD、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)，甚至帕金森癥中起到一定的作用。
數(shù)據(jù)表明利用小膠質(zhì)細(xì)胞靶向治療來(lái)治療AD和其他神經(jīng)退行性疾病的治療方法很具市場(chǎng)潛力。例如，去年下半年，總部設(shè)在馬薩諸塞州劍橋的初創(chuàng)公司Vigil Neuro獲得了5000萬(wàn)美元的A輪資金，旨在用于開(kāi)發(fā)減緩AD疾病進(jìn)展的新型小膠質(zhì)細(xì)胞靶向藥物。Vigil Neuro公司研究發(fā)現(xiàn)將AD患者的小膠質(zhì)細(xì)胞推向一種疾病相關(guān)狀態(tài)，可以提高淀粉樣β沉積的清除率，并最終減少神經(jīng)炎癥。該公司計(jì)劃使用一種抗體來(lái)激活TREM2的先天免疫受體，該受體位于疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的表面，并刺激周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為疾病相關(guān)狀態(tài)。該公司研發(fā)的抗體—VGL101，目前處于臨床前階段，但在猴子身上進(jìn)行的初步試驗(yàn)顯示出了較好結(jié)果?？偛吭O(shè)在舊金山的Alector和Denali Therapeutics等更老牌的公司也在開(kāi)發(fā)TREM2激動(dòng)劑—AL002。并且Alector已經(jīng)與制藥巨頭AbbVie合作，在第二階段臨床試驗(yàn)中測(cè)試他們的TREM2靶向分子。Denali和Takeda制藥公司也正在研發(fā)小膠質(zhì)靶向治療的藥物—DNL919，目前他們的藥物處于早期人體實(shí)驗(yàn)階段。
其他公司正在篩藥以尋找更多的靶點(diǎn)。例如，除了過(guò)度激活外，小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖似乎也會(huì)加重阿爾茨海默病。這一過(guò)程由受體CSF1R調(diào)控，研究表明，敲除小鼠體內(nèi)編碼受體的基因可以阻止小膠質(zhì)細(xì)胞增殖。從藥理上抑制CSF1R似乎也有類似的效果。Janssen制藥公司的小分子抑制劑抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，并緩解了小鼠疾病模型中的神經(jīng)變性。目前，該公司正在進(jìn)行一期試驗(yàn)，測(cè)試該分子在體內(nèi)阻止CSF1R的效果。
CD33（Siglec-3）是小膠質(zhì)細(xì)胞表面的跨膜唾液酸結(jié)合受體,含有與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因變體，并與Aβ斑塊負(fù)荷的更高水平相關(guān)。死后AD患者大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞上的CD33蛋白水平上調(diào)，高水平的CD33抑制小膠質(zhì)細(xì)胞攝取和清除淀粉樣β（Aβ）。Griciuc Ana【1】領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)敲除CD33可降低AD小鼠模型中的FA可溶性Aβ42水平和淀粉樣斑塊負(fù)荷，減輕神經(jīng)退行性變，改善認(rèn)知能力。Alector和AbbVie合作研發(fā)的AL003，正是將CD33作為治療AD靶點(diǎn)，目前正處于第 一臨床階段。
RIPK1在人類AD大腦中由小膠質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)。Dimitry Ofengeim【2】領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)使用淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥理學(xué)和遺傳學(xué)手段抑制RIPK1，可降低淀粉樣蛋白負(fù)荷、炎性細(xì)胞因子水平和記憶缺陷。此外，抑制RIPK1可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞在體外增加Aβ的清除，并在體內(nèi)減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的淀粉樣斑塊。這些數(shù)據(jù)表明，在AD早期,抑制RIPK1足以減少小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，小膠質(zhì)細(xì)胞反過(guò)來(lái)減少淀粉樣斑塊的形成并改善認(rèn)知功能。Denali和Sanofi已經(jīng)在開(kāi)發(fā)抑制RIPK1的藥物，目前處于早期臨床實(shí)驗(yàn)階段。
雖然阿爾茨海默病最受關(guān)注，但其他神經(jīng)退行性疾病也備受關(guān)注。額顳葉癡呆(FTD)是一種以大腦額葉和顳葉萎縮為特征的疾病，由于患者有類似的認(rèn)知問(wèn)題，經(jīng)常被誤診為AD。
FTD的關(guān)鍵遺傳驅(qū)動(dòng)因素之一是顆粒蛋白(GRN)基因的突變，該基因通常編碼一種名為前顆粒蛋白的蛋白質(zhì)。在健康人群中，前顆粒蛋白調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥活動(dòng)；而在缺乏功能性前顆粒的人群中，細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞因子，并積累細(xì)胞廢物。為了抵消前顆粒有缺陷或不足的影響，Alector目前正在進(jìn)行一種提高前顆粒水平的單克隆抗體的第三階段實(shí)驗(yàn)，為此，與Glaxo SmithK line公司建立為期兩年的合作伙伴關(guān)系，進(jìn)一步提煉抗體。Denali Therapeutics醫(yī)療公司與Takeda公司合作，開(kāi)發(fā)一種重組前顆粒蛋白，旨在彌補(bǔ)FTD患者大腦中的缺陷。
帕金森氏病(PD)一直是研究人員開(kāi)發(fā)小膠質(zhì)靶向療法的另一個(gè)主要焦點(diǎn)。帕金森病的特點(diǎn)是大腦中的蛋白質(zhì)沉積—α-突觸核蛋白，這導(dǎo)致其特征性的震顫和認(rèn)知問(wèn)題。帕金森病有幾個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，其中之一為L(zhǎng)RRK2基因的突變，LRRK2是一種編碼蛋白激酶的基因。這種酶的過(guò)度活性突變可以增加α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞并引發(fā)神經(jīng)炎癥。為了應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題，Denali與Biogen合作開(kāi)發(fā)了一種LRRK2抑制劑，目前正處于一期臨床試驗(yàn)中。Biogen與Ionis制藥公司合作開(kāi)發(fā)一款針對(duì)LRRK2 mRNA的反義寡核苷酸藥物。
圖片來(lái)源于2021年10月1日發(fā)布于《The Scientist》上的《Microglia as Therapeutic Targets in Neurodegenerative Diseases》
針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的靶向療法較多，但目前還沒(méi)有研發(fā)出很有效的相關(guān)藥物。其中主要原因之一是現(xiàn)階段用于研究的模型與人體內(nèi)環(huán)境有較大差異。Ransohoff教授表示，在老鼠身上使用的許多認(rèn)知和行為測(cè)試在人類身上并沒(méi)有真正的相關(guān)性。小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄圖譜在小鼠和人類之間也不同，這可能限制了這些模型在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。
iPSC誘導(dǎo)神經(jīng)元出現(xiàn)為研究人員提供新的模型，因?yàn)閕PSC快速增值的特點(diǎn)，可以為研究人員提供大量細(xì)胞模型，有利于研究，但該模型最 大缺點(diǎn)是所誘導(dǎo)細(xì)胞具有胚齡特征，對(duì)研究一些與年齡相關(guān)的疾病具有一定缺陷。
因此，為了彌補(bǔ)這一點(diǎn)，研究人員研發(fā)出直接誘導(dǎo)神經(jīng)元模型。直接誘導(dǎo)神經(jīng)元表現(xiàn)供體的年齡特征，并且轉(zhuǎn)錄組、表型特征與AD患者神經(jīng)元特征較為匹配，是目前AD等神經(jīng)退行性疾病較為理想的體外神經(jīng)細(xì)胞模型。
易賽騰生物科技有限公司利用自身技術(shù)將供體的皮膚成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)細(xì)胞，該模型不僅具有一定的病齡特征，還具有10-14天即可獲得、純度可達(dá)到90%以上的特點(diǎn)，是研究相關(guān)疾病現(xiàn)階段最合適的體外細(xì)胞模型。
寧波易賽騰生物科技有限公司 龍珠編譯
【參考文獻(xiàn)】
1、 Griciuc Ana,Federico Anthony N,Natasan Jeyashree et al. Gene therapy for Alzheimer's disease targeting CD33 reduces amyloid beta accumulation and neuroinflammation.[J] .Hum Mol Genet, 2020, 29: 2920-2935.
2、 Ofengeim,D.,Mazzitelli,S.,Ito,Y.,DeWitt,J.P.,Mifflin,L.,Zou,C.,Yuan,J.(2017).RIPK1mediates a disease-associated microglial response in Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(41), E8788–E8797.
原文鏈接：
