臨床醫(yī)生通常根據(jù)腦脊液中Aβ42的含量來衡量一個人患阿爾茨海默病的風(fēng)險程度，但目前尚不清楚較短的肽片段在這方面會產(chǎn)生哪些影響。在2021年12月22日的《 Neurology》中，瑞典隆德大學(xué)Oskar Hansson教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊報告稱，Aβ38含量高可以預(yù)防AD并減緩認知能力下降。根據(jù)集落刺激因子（CSF）磷酸化tau181/Aβ42比率，在確定患有早期阿爾茨海默病的患者中，CSF Aβ38含量較高的患者在簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）中認知能力下降較慢，并且不太可能在四年后被診斷出患有老年癡呆癥。而無論 APOE 基因型、疾病階段、CSF Aβ42和p-tau181濃度如何，對該結(jié)果沒有影響。 這一發(fā)現(xiàn)支持淀粉樣蛋白假說，并推動開發(fā)γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑限制 Aβ42 的產(chǎn)生，促進較短的肽片段產(chǎn)生。
慕尼黑德國神經(jīng)退行性疾病中心的 Christian Haass教授寫道：“盡管目前尚不清楚影響機制，但這是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，它將高含量的Aβ38與兩個獨立研究中認知能力減緩下降現(xiàn)象聯(lián)系起來?！北壤麜r魯汶大學(xué)的 Lucia Chavez Guttierez教授表示：從臨床角度出發(fā)，這項研究支持了一種假設(shè)，即較短的Aβ肽與較長的Aβ肽的比例較低，這在一定程度上增加了淀粉樣蛋白毒性和致病性。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中的Aβ42含量與大腦中的淀粉樣斑塊負荷相關(guān)(Nov 2021 conference news; Oct 2021 news)。由于粘性更強， Aβ42比短的Aβ肽（如 Aβ40 和 Aβ38）更容易纏結(jié)形成斑塊，后者往往存在于可溶于大腦的間質(zhì)液中。而在小鼠模型中，Aβ40 和 Aβ38 僅結(jié)合到由Aβ42纏結(jié)形成的斑塊中(Jun 2021 news)。 鑒于Aβ肽之間的這種相互作用，研究人員想了解 Aβ38 濃度是如何與認知能力下降和 AD 患病風(fēng)險相關(guān)的。
為了解決這個問題，Nicholas Cullen教授比較了CSFp-tau181/Aβ42 比率高于臨床前AD臨界值患者的CSF生物標志物、人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）數(shù)據(jù)。 在瑞典BioFINDER研究中338名和ADNI研究中318名符合條件的供體中，71 人表現(xiàn)出對記憶喪失的擔(dān)憂，342 人患有輕度認知障礙，243 人被診斷出患有 AD 。
在控制年齡、性別、受教育年限、APOE4 基因型、臨床診斷、 CSF Aβ42和p-tau181 濃度進行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在平均四年的隨訪中，較高的基線Aβ38含量與MMSE評分下降減緩相關(guān)（見下圖）。
在 BioFINDER（藍色）和 ADNI（紅色）隊列中，CSF Aβ38 濃度與單獨調(diào)整人口統(tǒng)計（頂部）、人口統(tǒng)計和 CSF Aβ42（中間）或人口統(tǒng)計和 CSF p-tau181（底部）后 MMSE 的認知衰退較慢相關(guān) [Courtesy of Cullen et al., Neurology, 2021.]。
Aβ38與認知能力下降減緩之間的這種相關(guān)性是如何產(chǎn)生的呢？澳大利亞墨爾本大學(xué)的Colin Masters教授表示：會不會是較高的Aβ38和Aβ42值是因為樣本取自疾病較輕的供體。 換句話說，CSF Aβ38是否與Aβ42一樣，只是反映了大腦中的淀粉樣斑塊負荷？對此，Hansson教授解釋說：“Aβ38含量與認知能力下降之間的相關(guān)性與疾病程度和患者腦脊液中Aβ42含量無關(guān)。一個患者的 CSF Aβ38 含量越高，無論其 Aβ42含量如何，他們的臨床惡化速度越慢?！?/span>
CSF Aβ38與AD患病風(fēng)險之間有何關(guān)系？調(diào)整與認知能力下降之間的相關(guān)的CSF p-tau181后，Aβ38高的兩個研究隊列中的人在四年后的隨訪中被臨床診斷為癡呆的可能性降低了 45%。僅調(diào)整人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)或調(diào)整人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和Aβ42后，這種風(fēng)險基本保持不變（見下圖）。
在 BioFINDER（藍色）和 ADNI（紅色）中，在調(diào)整人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)和 CSF p-tau181（底部）后，高 CSF Aβ38 與較低的癡呆風(fēng)險相關(guān)。 僅調(diào)整人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)（頂部）或人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和 Aβ42（中間）后，相關(guān)性較弱。[Courtesy of Cullen et al., Neurology, 2021.]。
研究人員還研究了CSF Aβ40是如何產(chǎn)生影響的。與Aβ38一樣，如果他們的基線 Aβ40存在水平較高，兩個研究隊列中的人下降速度較慢，并且不太可能患老年癡呆癥。
總而言之，盡管患有AD病理學(xué)，但腦脊液中短 Aβ肽含量高的患者在一定程度上可以減緩認知能力下降。在藥物研究上，作者認為γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑將產(chǎn)生 Aβ較長的肽片段轉(zhuǎn)變?yōu)樯奢^短的肽片段上。倫敦癡呆癥研究所的 Bart de Strooper 教授對此表示贊同，他表示：雖然不排除 Aβ38 具有直接保護作用，但更準確的解釋是 Aβ38 水平的增加反映了γ-分泌酶導(dǎo)致長 Aβ42以及更長的肽減少。
γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑 (GSM) 可以將產(chǎn)生Aβ42 轉(zhuǎn)移到產(chǎn)生Aβ38，同時保持 Aβ 的總量穩(wěn)定，完全避免抑制酶的脫靶效應(yīng)(Aug 2013 news; Sep 2011 news; Apr 2011 conference news)。 據(jù)報道，雖然有些抑制酶在健康成人中是安全的，但由于沒有一個實驗達到第Ⅲ階段，它們的功效目前尚不完全清楚(Jun 2019 news)。
例如，輝瑞的 GSM PF-06648671 將生產(chǎn)較長的Aβ肽轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生較短的Aβ肽，并且該過程在多項Ⅰ期研究中被證明是安全的(Ahn et al., 2020)。 不過，意大利卡塔尼亞大學(xué)的Agata Copani教授指出，增加較短 Aβ肽片段的數(shù)量存在不確定性。 增加易聚集肽的濃度，如 Aβ37 和 Aβ38，可能有利于它們的自組裝，產(chǎn)生不可預(yù)測的結(jié)果。 因此輝瑞在 2018 年放棄神經(jīng)病學(xué)研究時停止了其 GSM 的臨床開發(fā)。但研究人員認為這些調(diào)節(jié)劑值得更多關(guān)注。 Haass 教授也表示非常希望二十五年精彩的γ-分泌酶研究不會被遺忘，而是繼續(xù)研究給其帶來新的生命力。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
原文鏈接：
Does More Aβ38 Mean Less Cognitive Decline in Alzheimer’s? | ALZFORUM
https://www.alzforum.org/news/research-news/does-more-av38-mean-less-cognitive-decline-alzheimers
