圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Randall Bateman 和Eric McDade 于3月11日在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的一項研究表明，阿爾茨海默癥（AD）患者腦內(nèi)磷酸化Tau蛋白隨著時間推移而變化，反映了疾病惡化的不同階段。
科學(xué)家分析了攜帶家族性AD突變基因人群的腦脊液中Tau蛋白亞型和總Tau蛋白的變化。隨著疾病發(fā)展，與新陳代謝、腦萎縮、淀粉樣斑塊的成像標(biāo)記物相關(guān)聯(lián)的不同形式p-tau將變得可測。研究人員將病變分為三個階段，每個階段伴隨著腦脊液中Tau亞型和總Tau的變化。第 一階段，腦脊液中可溶性的p-tau217和p-tau181隨腦淀粉樣變性而同時升高。第二階段，腦脊液p-tau205上調(diào)伴隨著大腦新陳代謝緩慢和腦萎縮。第三階段，腦脊液總Tau蛋白水平激增。此時，纏結(jié)形成、認(rèn)知功能開始下降。
該研究結(jié)果對于臨床試驗具有重大意義—即可通過檢測可溶的tau生物標(biāo)記物來判斷疾病所處階段、進而預(yù)測病情進展，開發(fā)出針對Tau的治療方法。
圖片來源于網(wǎng)絡(luò)
Barthélemy研究團隊在《Nature Medicine》上發(fā)表的研究（Courtesy of Barthélemy et al., Nature Medicine.）表明，腦脊液tau的變化表明該分子在AD發(fā)病的不同階段有不同的反應(yīng)：淀粉樣變性、神經(jīng)元功能障礙和神經(jīng)變性。這些數(shù)據(jù)支持一種觀點，即磷酸化的Tau是對大腦中A?積聚的回應(yīng)。
在此前的研究中，研究人員將tau分為兩種可溶性蛋白：P-Tau和總Tau。2016年8月一項研究表明，在ATN（淀粉樣蛋白/神經(jīng)原纖維纏結(jié)/神經(jīng)退行性變）不同階段中，p-tau和tau PET信號被作為神經(jīng)纖維纏結(jié)的標(biāo)志物，總tau蛋白和萎縮是神經(jīng)變性的標(biāo)志物。
然而，最近數(shù)據(jù)對這個觀點提出了質(zhì)疑。一些關(guān)于AD患者的研究發(fā)現(xiàn)腦脊液p-tau和纏結(jié)幾乎沒有關(guān)系（Mattsson et al., 2017; La Joie et al., 2018 ）。
為了分析腦脊液tau與阿爾茨海默癥的病理關(guān)系，Barthélemy團隊分析了370名來自遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)(DIAN)供體的縱向腦脊液樣本。在這項研究隊列中，152人為家族性AD突變基因的隱性攜帶者，77人是顯性攜帶者，141人是無攜帶者。
研究人員使用質(zhì)譜法測量了幾種特殊p-tau亞型。腦脊液p-tau217首先上調(diào)，比預(yù)計發(fā)病早21年。接下來是p-tau181，比預(yù)計發(fā)病早19年。以上兩者都與淀粉樣變性同時發(fā)生。其中p-tau217與斑塊的關(guān)系最密切。相比于商業(yè)Elecsys測試中p-tau181和總tau，研究人員們發(fā)現(xiàn)p-tau217是腦淀粉樣變性的一個更敏感的指標(biāo)。
腦脊液p-tau205則在估計發(fā)病年份前13年就開始上調(diào)，它與大腦代謝減弱、腦萎縮密度有關(guān)。而在預(yù)計發(fā)病年份17年前，總tau就開始緩慢增長。因此Bateman提出，當(dāng)神經(jīng)元的突觸開始丟失和退化時，P-tau205蛋白和總tau蛋白可以同時作為AD第二階段標(biāo)記物。
第三階段通過在遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)參與者中對氟他西平的檢測，對陽性tau PET信號定量分析，發(fā)現(xiàn)腦脊液總tau與p-tau205、邊緣和后部皮質(zhì)tau PET信號呈正相關(guān)。相反，腦脊液p-tau217和p-tau181會隨著纏結(jié)的積累而下調(diào)。通過PET檢測tau蛋白水平變化，發(fā)現(xiàn)此階段存在大量的纏結(jié)。
綜上，這些發(fā)現(xiàn)表明了腦脊液磷酸化tau代表纏結(jié)和腦脊液總tau代表神經(jīng)死亡的觀點是錯的。因此人們需要重新審視其中一些假設(shè)，并去完善ATN框架。
為了研究以上這些發(fā)現(xiàn)是否適用于散發(fā)性AD，作者們分析華盛頓大學(xué)102人的橫斷面數(shù)據(jù)：39人淀粉樣蛋白陰性，18人淀粉樣蛋白陽性但無癥狀，45人淀粉樣蛋白陽性且有癥狀。得出關(guān)于腦脊液中tau相似的結(jié)論：當(dāng)?shù)矸蹣幼冃猿霈F(xiàn)時，p-tau181和p-tau217開始上調(diào)，而p-tau和總tau是疾病晚期的標(biāo)志物。然而，與遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)參與者結(jié)果相比，散發(fā)性AD人群的p-tau蛋白和總tau蛋白含量較低。這表明在將遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)人群的研究結(jié)果推廣到更常見的散發(fā)性AD疾病時仍然要謹(jǐn)慎。
以上研究結(jié)果表明，淀粉樣變性直接導(dǎo)致了tau磷酸化，沒有任何時間上的滯后，研究人員認(rèn)為這代表了對淀粉樣斑塊的生理適應(yīng)性反應(yīng)，即斑塊聚集在細胞間隙，破壞軸突?？赡軙碳aul磷酸化,導(dǎo)致分子從微管中分離。而微管破裂，導(dǎo)致受損軸突收縮。之后，神經(jīng)元可能會繞過斑塊，向新的方向延伸軸突。Maia團隊在2013年發(fā)表的研究表明，在淀粉樣變性的動物模型中，沒有任何神經(jīng)原纖維纏結(jié)，tau的產(chǎn)量也會增加。為了證實此猜測，貝特曼和他的同事在此前研究中發(fā)現(xiàn)，淀粉樣斑塊刺激AD大腦中的神經(jīng)元從而使tau總量增加一倍。
然而， tau纏結(jié)在一起，這種適應(yīng)性反應(yīng)以失敗告終。這也解釋了為什么隨著纏結(jié)的形成，ptau181和p-tau217開始下調(diào)。
因此，從某種意義上講，腦脊液磷酸化tau蛋白是淀粉樣蛋白的標(biāo)志物。降低Aβ毒性的抗淀粉樣蛋白治療將抑制p-tau217和p-tau181，而這些標(biāo)記物可以成為提供藥物療效的指示物。
問題仍然存在，腦脊液中的p-tau亞型在多大程度上反映了tau的大腦病理？以及抗tau治療會對這些可溶性亞型產(chǎn)生什么影響呢？這些問題有待研究。對于第 一個問題，Bateman領(lǐng)導(dǎo)的團隊正在分析死后腦組織中磷酸化的tau類型，并與腦脊液水平的關(guān)聯(lián)。而對于第二個問題，他們將在DIAN-TU試驗的抗淀粉樣蛋白和未來的抗tau抗體組中測量腦脊液tau的變化。
瑞典隆德大學(xué)的Niklas Mattsson指出：目前弄清可溶性tau蛋白亞型變化是否會導(dǎo)致tau聚集也很重要。如果是，這將表明抗tau療法在疾病的早期階段可能是有保護作用的。在去年的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上，Mattsson提出了類似于華盛頓大學(xué)研究小組的數(shù)據(jù)，將磷酸化tau與淀粉樣蛋白聯(lián)系起來，但不與纏結(jié)聯(lián)系起來。根據(jù)Mattsson團隊來自散發(fā)性阿爾茨海默病患者、MAPT突變患者和轉(zhuǎn)基因AD小鼠的新研究結(jié)果，這些結(jié)果與Barthélemy等人的發(fā)現(xiàn)非常一致。
如果跟疾病相關(guān)的tau亞型被證明是有害的，在知道特定的tau磷酸化位點參與了對淀粉樣蛋白的反應(yīng)情況下，將促使研究人員開發(fā)針對p-tau181和p-tau217的抑制劑。
Madolyn Bowman Rogers表示，與檢測一個磷酸化tau蛋白相比，檢測多個磷酸化tau亞型能更好的判斷患者疾病所處階段以及病情發(fā)展情況。這也意味著關(guān)于腦脊液tau磷酸化與AD患者腦內(nèi)病理的關(guān)聯(lián)仍需要繼續(xù)深入研究。
寧波易賽騰生物科技有限公司 龍珠編譯
原文鏈接：
Different CSF Phospho-Taus Match Distinct Changes in Brain Pathology | ALZFORUM
