在1月6日《科學(xué)進(jìn)展》上的一項研究指出，老年癡呆癥（阿爾茨海默氏?。┯胁煌姆肿犹卣鳌碜约~約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Zhang Bin 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊使用大量RNA測序?qū)Ρ葦?shù)據(jù)確定了阿爾茨海默氏?。ˋD）的三種主要分子類型。A型以神經(jīng)元興奮性高為特征，B型以少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失為特征，C型以多斑塊以及神經(jīng)炎癥為特征。其中C型符合典型的阿爾茨海默病的病理學(xué)特征，與C型相比較 A型和B型tau病理占主導(dǎo)地位，明顯的斑塊較少。
Zhang Bin 指出，每一種亞型似乎都受到不同生物因素和分子因素的影響。這些數(shù)據(jù)來自死后的大腦，因此目前尚不清楚這些亞型與臨床癥狀的關(guān)系，在未來AD藥物開發(fā)的機(jī)制研究和臨床試驗中需要考慮到這些亞型的影響。
2019年5月發(fā)表的一篇研究報告中闡述研究人員對大腦中基因表達(dá)進(jìn)行了研究，將AD與年齡匹配的對照組進(jìn)行了比較。但未能對不同形式的AD進(jìn)行比較。為此， Ryan Neff領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊分析了西奈山腦庫中364個人腦的數(shù)據(jù)。RNA-Seq數(shù)據(jù)來自四個不同的大腦區(qū)域：額極、顳上回、額葉下回和海馬旁回。與對照組相比，AD大腦額極和顳上回的基因表達(dá)幾乎沒有變化，額葉下回的基因表達(dá)變化不大。然而，圍繞海馬體的海馬旁回（PHG）包括內(nèi)嗅和外嗅皮層，受到AD的強(qiáng)烈影響，3571個基因的表達(dá)發(fā)生變化。
因此，作者把重點(diǎn)放在PHG上，他們從151個AD和64個對照腦中提取了樣本。作者使用weighted sample gene network analysis方法通過將改變的基因聚集在一起來，尋找基因的表達(dá)變化模式。他們通過這種方法修正了死亡年齡、性別、種族、死后間隔和RNA完整性等數(shù)據(jù)。
Zhang Bin帶領(lǐng)的團(tuán)隊對151個AD患者海馬旁回測定并統(tǒng)計了類型，發(fā)現(xiàn)每種數(shù)量幾乎相等，有47個A型、54個B型和50個C型。有趣的是，這三種類型的人在認(rèn)知能力上幾乎沒有差異。
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在C型中突觸傳遞基因被抑制而凋亡基因、內(nèi)皮基因、Aβ結(jié)合和纖維形成有關(guān)的基因在腦回中高度表達(dá)。這些大腦的斑塊密度比A型和B型高出約50%。PHG中的神經(jīng)元大量丟失，神經(jīng)元功能障礙。但與對照組相比，星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量更多。研究表明，神經(jīng)元基因GABRB2、SCN2A和amphiphysin 1在C腦中都處于下調(diào)狀態(tài)，它們是這種表型的潛在驅(qū)動因素。
科學(xué)家們將C型進(jìn)一步劃分為兩個亞型，C1和C2。在遺傳水平上，C1比其他亞型更容易在APOE4攜帶者中發(fā)現(xiàn)；這種等位基因與斑塊負(fù)荷和AD風(fēng)險相關(guān)。而C2則相反，在APOE4攜帶者中較為少見。這個亞型的表達(dá)變化比C1少，Aβ和凋亡基因途徑與對照腦相同。
A型表現(xiàn)為神經(jīng)元和突觸基因上升，免疫和內(nèi)皮基因下降。A類型的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子為神經(jīng)元基因GABRB2、SCN2A、SYT1以及膠質(zhì)細(xì)胞基因TLN1、LRP10和NOTCH1。其中神經(jīng)元基因處于上升狀態(tài)，而膠質(zhì)細(xì)胞基因處于下調(diào)狀態(tài)。A型大腦加速了PHG中蛋白質(zhì)降解通路基因的表達(dá)。這可以解釋為什么這些樣本的頂葉、下葉和額葉內(nèi)側(cè)回的神經(jīng)纖維纏結(jié)比B和C腦少。與表達(dá)變化相一致的是，A型大腦的神經(jīng)元比對照組稍多，但星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量較少。作者認(rèn)為，這種類型可能代表一種神經(jīng)元興奮性表型。
最后，脫髓鞘可能是影響B(tài)型的一種因素。與對照組相比，AD患者中調(diào)節(jié)髓鞘形成和維持的少突膠質(zhì)細(xì)胞基因（如PLP1、Ermin和WACKING）下降，并且這些大腦樣本的少突膠質(zhì)細(xì)胞較少。同時，負(fù)責(zé)酸分泌的基因也在上升，這暗示著溶酶體酸化可能失調(diào)。這種類型也分為兩個亞型。B1亞型下調(diào)了免疫和氧化應(yīng)激基因，B2亞型則上調(diào)了免疫基因。B2在APOE2攜帶者中更為常見。
寧波易賽騰生物科技有限公司 周梓健編譯
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