英國(guó)劍橋大學(xué)的Maria Grazia Spillantini 和Aviva Tolkovsky于10月22日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章指出，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬含有 tau 纏結(jié)的神經(jīng)元時(shí)，很快就會(huì)反芻這些聚集體，吞噬能力下降，進(jìn)入一種惡性休眠狀態(tài)。在死于tau蛋白病變?nèi)巳汉瓦^(guò)度表達(dá) tau 蛋白老鼠的大腦中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。他們提出，功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞是惡性循環(huán)的一部分，并且小膠質(zhì)細(xì)胞加劇了這種惡性循環(huán)。
Spillantini于2018年8月發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng) tau 蛋白聚集體過(guò)多時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞翻轉(zhuǎn)細(xì)胞膜中的脂質(zhì)，將磷脂絲氨酸暴露在細(xì)胞外,這種變化代表著即將發(fā)生細(xì)胞凋亡。該現(xiàn)象誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)元、tau 蛋白聚集體等物質(zhì)。
jack brelstaff 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)正在研究這些小膠質(zhì)細(xì)胞在吞噬大量tau蛋白纏結(jié)的神經(jīng)元之后的狀態(tài)？他們首先將5個(gè)月大的P301S-tau小鼠的背根節(jié)神經(jīng)元與野生型新生小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)。正如他們之前所報(bào)道的，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速吞噬了被充滿tau蛋白的神經(jīng)元。有趣的是，研究人員在只有小膠質(zhì)細(xì)胞存在的情況下才能檢測(cè)到培養(yǎng)基中的tau聚集體，這表明 tau 蛋白是從小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出來(lái)的，而不是從 p301s 神經(jīng)元釋放出來(lái)的。而后將小膠質(zhì)細(xì)胞從神經(jīng)元中分離出來(lái)，小膠質(zhì)細(xì)胞至少能持續(xù)4天繼續(xù)分泌tau蛋白聚集體。
是否是一些富含tau的神經(jīng)元使小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生病變呢？科研人員給予了更多的P301S神經(jīng)元或乳膠顆粒(一種常用的吞噬誘餌)，但發(fā)現(xiàn)這些小膠質(zhì)細(xì)胞不再吞噬。從小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力下降來(lái)看，情況確實(shí)如此。研究人員在小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象的數(shù)據(jù)：P301S小鼠大腦皮質(zhì)切片中的小膠質(zhì)細(xì)胞比野生型動(dòng)物切片中的小膠質(zhì)細(xì)胞消耗更少的乳膠顆粒顆粒。奇怪的是，tau聚集體和磷脂酰絲氨酸脂質(zhì)體都不能單獨(dú)將小膠質(zhì)細(xì)胞推入這種低吞噬狀態(tài)，這表明，要想使小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)吞噬能力，需要去除攜帶tau的神經(jīng)元。
圖片來(lái)源于2021年《SCIENCE ADVANCES》期刊中《Microglia become hypofunctional and release metalloproteases and tau seeds when phagocytosing live neurons with P301S tau aggregates》
左圖：c57bl6小鼠的組織切片中的小膠質(zhì)細(xì)胞(綠色)吞噬乳膠顆粒顆粒(紅色) (黃色，共同定位)。
右圖：P301s 小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞不吞噬乳膠顆粒。
Spillantini和Tolkovsky表示，目前研究的重點(diǎn)是弄清楚神經(jīng)元內(nèi)的哪些因素導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞分泌tau蛋白并關(guān)閉吞噬功能。
因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞停止了吞噬作用，研究人員想知道這些關(guān)閉吞噬功能的小膠質(zhì)細(xì)胞是否會(huì)衰老？研究發(fā)現(xiàn)，與野生型神經(jīng)元混合在一起的小膠質(zhì)細(xì)胞相比，這些小膠質(zhì)細(xì)胞增加了三倍的 β-半乳糖苷酶的產(chǎn)量，而β-半乳糖苷酶是衰老的生物標(biāo)志物。但有趣的是，p301s神經(jīng)元/小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)培養(yǎng)基可以有效誘導(dǎo)初始小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)這種衰老標(biāo)志物，而p301s神經(jīng)元培養(yǎng)基不能誘導(dǎo)初始小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)這種衰老標(biāo)志物。這表明內(nèi)化了p301s神經(jīng)元的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的可溶性因子能以旁分泌的方式誘導(dǎo)其他小膠質(zhì)細(xì)胞的衰老。
衰老的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生損傷性的細(xì)胞因子和蛋白酶的積累，這個(gè)過(guò)程被認(rèn)為與tau蛋白病變模型中神經(jīng)元的死亡有關(guān)(Streit et al., 2009; Sep 2018 news)。那么這些分泌 tau 蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞是否也釋放出其他有毒物質(zhì)呢？研究人員發(fā)現(xiàn)與p301s 神經(jīng)元共培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌一系列獨(dú)特的蛋白質(zhì)。其中有十一種成分/蛋白質(zhì)與脂多糖或野生型神經(jīng)元處理的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的成分/蛋白質(zhì)不同，包括兩種基質(zhì)金屬蛋白酶MMP3和MMP9，三種趨化因子CXCL2、CXCL1和CCL5，以及生長(zhǎng)因子IGFBP3，該生長(zhǎng)因子以前被認(rèn)為是衰老相關(guān)分泌表型的一部分。
因?yàn)镸MP3蛋白酶水平上調(diào)最 高，所以研究人員將焦點(diǎn)放在了它的調(diào)節(jié)機(jī)制上。他們研究發(fā)現(xiàn)，MMP3的表達(dá)依賴于NFKB。而且值得注意的是，即使研究人員阻止了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，MMP3也可以在小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元共培養(yǎng)中被誘導(dǎo)出來(lái)，這表明可能共培養(yǎng)中的一種可溶性因素觸發(fā)了衰老表型。
為了研究這種小膠質(zhì)細(xì)胞表型是否出現(xiàn)在tau病變受損的腦部，研究人員檢查了尚未出現(xiàn)tau病理野生型小鼠和兩個(gè)月大的p301s小鼠腦內(nèi)MMP3水平。他們?cè)谶@兩種小鼠中都檢測(cè)到了MMP3非活性的酶原形式和活性成熟形式。而在5個(gè)月大的p301s小鼠出現(xiàn)大量tau蛋白聚集體時(shí)活性蛋白酶水平增加了三倍?？茖W(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，由tau 蛋白突變、匹克氏病或進(jìn)行性核上性麻痹而導(dǎo)致的額顳癡呆患者腦內(nèi)，MMP3水平增加了4倍。在一名因C9ORF72突變導(dǎo)致FTD患者中， MMP3水平也升高。
總之，數(shù)據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在吞噬了含有 tau聚集體的神經(jīng)元后，會(huì)變得吞噬功能低下和衰老。即使小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入低吞噬和衰老狀態(tài)，這時(shí)的小膠質(zhì)細(xì)胞仍能分泌出tau種子，促使鄰近的小膠質(zhì)細(xì)胞衰老，形成惡性循環(huán)，加劇tau蛋白相關(guān)的病理過(guò)程。如圖2所示。
圖2 圖片來(lái)源自網(wǎng)絡(luò)
佛羅里達(dá)州杰克遜維爾市梅奧診所的Tsuneya Ikezu評(píng)論說(shuō)：“這項(xiàng)研究將為我們理解tau在膠質(zhì)細(xì)胞中的傳播和非突觸機(jī)制提供新的線索。”。
Ikezu的研究小組先前提出，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬含有纏結(jié)的神經(jīng)元后，通過(guò)將其包裝到細(xì)胞外小泡中，幫助傳播tau蛋白。他的實(shí)驗(yàn)室還觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞分泌自由形式的tau聚集體。
英國(guó)南安普敦大學(xué)的迭戈G.Mez尼古拉指出，目前還不清楚神經(jīng)元是如何改變小膠質(zhì)細(xì)胞的，以及這些變化是如何相互關(guān)聯(lián)的?！跋扔|發(fā)衰老導(dǎo)致吞噬功能缺陷，還是過(guò)度吞噬tau導(dǎo)致消化不良導(dǎo)致衰老”還是個(gè)有待繼續(xù)研究的課題。
寧波易賽騰生物科技有限公司 龍珠編譯
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