10月29日發(fā)表在《科學進步》雜志上一篇關(guān)于化學動力學的研究論文表明阿爾茨海默病腦組織中tau蛋白種子的復制速率決定了tau蛋白積累速率。英國劍橋大學Tuomas Knowles和David Klenerman教授以及波士頓麻省總醫(yī)院的Bradley Hyman教授領(lǐng)導的研究團隊構(gòu)建Tau蛋白聚集的動力學模型并將其應(yīng)用到多個實驗數(shù)據(jù)源中，測量從人腦樣本中提取的tau蛋白種子并對活體tau蛋白進行PET成像。
科學家們研究發(fā)現(xiàn)，從Braak第三階段開始，區(qū)域間tau蛋白的擴散對tau蛋白的積累影響較小。相反，每個區(qū)域內(nèi)tau蛋白聚集體的局部復制似乎是tau蛋白積累速率的限制因素。報告表明，大腦皮質(zhì)中tau蛋白的總和平均需要5年時間才能翻倍。值得注意的是，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Braak III階段，tau蛋白聚集體已經(jīng)廣泛分布于整個新皮層，而不是僅僅從內(nèi)嗅皮層開始進行朊病毒樣分裂。
Knowles教授表示這項研究目的是為了探索AD患者大腦中導致tau蛋白聚集的原因。為了解決這個問題，Georg Meisl領(lǐng)導的研究團隊首先構(gòu)建了tau蛋白積累過程的數(shù)學模型。該模型解釋了tau蛋白聚集率以及在整個大腦中的擴散率。但是該模型無法解釋擴散的機制，并且僅限于分析大腦區(qū)域之間的擴散，而不是特定區(qū)域內(nèi)細胞之間的擴散。
圖1 tau蛋白積累示意圖 在傳播的概念中（左上角），tau種子從一個區(qū)域移動到另一個區(qū)域，復制包括種子的局部生長和繁殖。（Meisl 等人提供, 2021年《科學進步》）
大腦皮層中tau蛋白聚集體的積累是否受到tau蛋白擴散或復制的限制？為了回答這個問題，研究人員借助一個同時考慮復制和擴散的數(shù)學方程，在模型中插入了不同種類的實驗數(shù)據(jù)。研究的數(shù)據(jù)表明，在Braak III期，tau蛋白聚集體的分布發(fā)生了根本性的變化，此時tau蛋白聚集體開始在內(nèi)側(cè)顳葉以外和新皮質(zhì)被檢測到。因為臨床癥狀也開始于這一階段，研究人員在他們的方程中將Braak III期指定為“T=0”，并從這一階段開始模擬tau蛋白動力學。
他們發(fā)現(xiàn)，只有當系統(tǒng)受到復制限制時，實驗數(shù)據(jù)才與動力學模型緊密吻合。換句話說，tau蛋白在整個大腦中的積累可以通過每個區(qū)域內(nèi)tau蛋白種子的復制速率來解釋，而不是通過區(qū)域間tau蛋白種子的傳播速率來解釋。
圖2 什么限制tau蛋白積累？利用實驗數(shù)據(jù)，科學家們模擬了哪個過程決定了tau蛋白在人腦中的積累。在一種情況下，擴散限制了tau蛋白的積累(左)。在另一種情況下，復制決定了積累的速度(右)。[由Meisl等人提供，2021年《科學進步》。]
接下來，科學家們使用建立的模型從Braak III期開始計算不同腦區(qū)tau蛋白聚集體的倍增時間，但計算比較緩慢，因為tau蛋白種子平均每5年翻倍，這導致所使用的實驗數(shù)據(jù)集需要三年到九年不等。然而，不管tau蛋白是如何通過接種試驗、免疫細胞化學或PET進行測量的，該模型始終發(fā)現(xiàn)tau蛋白聚集體在數(shù)年內(nèi)復制。這意味著，在Braak III期后，tau蛋白累積的總體速率由復制速率決定，而抑制復制將最 大程度地減慢整個過程。
如果一個tau蛋白種子需要很長時間翻倍，那么隨著AD的發(fā)展，大腦新皮質(zhì)是如何充滿纏結(jié)的呢？研究人員表明，對此的唯 一解釋是，到了Braak III期，tau蛋白種子已經(jīng)廣泛分布在整個新皮質(zhì)，隨著疾病的惡化，它們在那里繼續(xù)形成并在局部復制。
那么這些tau蛋白聚集體最初是如何到達那里的（無論是通過在Braak第三階段之前發(fā)生的擴散，還是通過每個區(qū)域的從頭聚集），這項研究無法解決這個問題，還需要科學家們繼續(xù)深入研究。而根據(jù)此次研究發(fā)現(xiàn)，限制局部tau蛋白種子復制為控制阿爾茲海默癥期間tau蛋白積累提供了一種新的治療方案。
寧波易賽騰生物科技有限公司 周梓健編譯
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Doubling of Tau Seeds, Not Spread, Sets Pace of Tauopathy in Alzheimer's | ALZFORUM
