在11月22日的《JAMA Neurology》中，由羅德島州普羅維登斯布朗大學的Stephen Salloway教授領導的研究人員正式公布了aducanumabⅢ期EMERGE和ENGAGE試驗數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)主要反映了aducanumab（商品名Aduhelm）引起淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）的發(fā)病頻率和嚴重程度。經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，最 高劑量組中有41%發(fā)展出ARIA，對照組中僅占10%。大多數(shù)病例無癥狀或是癥狀輕微，但其中1%的患者產(chǎn)生了嚴重的副作用，造成長期傷害，需要住院治療。
在兩項Ⅲ期試驗中，ARIA的發(fā)病率隨著劑量的增加而上升。在使用10mg/kg（批準用于臨床的劑量）時，35%的患者發(fā)展出被稱為ARIA-E的腦水腫，而安慰劑組的發(fā)病率僅為2.7%。此外，大約40%的ARIA-E患者也患有被稱為ARIA-H的腦微出血。沒患ARIA-E的ARIA-H患者發(fā)病頻率較低，約占總體的8%。服用高劑量的患者中大約有6%因ARIA-E或ARIA-H停止治療。
另外，試驗發(fā)現(xiàn)四分之三的ARIA病例并無明顯癥狀，僅在磁共振成像（MRI）上檢測到。而有癥狀的病例中，三分之二的患者表現(xiàn)為輕微癥狀，包括頭痛、意識混亂、頭暈和惡心。且大多數(shù)病例在16周內(nèi)可以得到解決。在試驗中，年齡、性別、疾病分期或使用血液稀釋劑等因素不影響ARIA-E的發(fā)病率。相比之下，在研究基線時ARIA-H患者ARIA-E發(fā)病的風險幾乎增加了一倍。APOE基因型同樣具有很大的影響，ARIA-E發(fā)病率在非攜帶者中為20%，攜帶者者雜合子中為36%，純合子中為66%。對于ARIA-H的發(fā)病率，APOE基因型和基線ARIA-H沒有影響，但年齡因素影響較大。
紐約市哥倫比亞大學的Adam Brickman教授對兩項試驗停止兩年半后療效數(shù)據(jù)仍未發(fā)表的事實感到遺憾。Brickman教授表示在臨床實踐中，有更多的患者會接受治療，可能做不到全面監(jiān)測，ARIA的病例情況可能會更嚴重。而且這些試驗缺乏多樣性，結果也無法適用于其他患者。此外科學家不僅可以評審同行發(fā)表的論文，也可通過訪問并分析原始數(shù)據(jù)，來審查療效和安全性。新報告中一個最重要的問題是ARIA和基線腦血管狀態(tài)是否會降低臨床療效，加速認知能力下降。他說：“我們很難對神經(jīng)影像學異常做出積極的評價，也無法知道這帶來的長期后果是什么?！?/span>
基于Aduhelm第3階段的試驗數(shù)據(jù)，歐洲藥品管理局（EMA）于12月16日措辭簡潔的拒絕了Biogen和Eisai公司對Aduhelm的營銷申請。EMA指出，兩項3期試驗的臨床結果相互矛盾，并且aducanumab具有腦腫脹和腦微出血的風險，這些風險在臨床實踐中可能無法得到充分防范。"EMA的最終觀點是：Aduhelm的效果并沒有超過其風險，現(xiàn)階段不予通過其營銷申請。 對此結果，Biogen公司表示將會提出上訴，EMA將在60天的時間內(nèi)做出最終決定。
此前，根據(jù)美國食品和藥物管理局加速批準的要求，Biogen公司宣布將對aducanumab進行驗證性試驗的計劃（2021年6月新聞）。在12月16日的新聞稿中，該公司宣布計劃于2022年5月參加全球安慰劑對照臨床試驗，意在讓1300名患有早期阿爾茨海默病的患者服用該藥物18個月，預計在2026年取得成果。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
參考鏈接：
Aduhelm Phase 3 Data: ARIA Is Common, Sometimes Serious | ALZFORUM
European Regulators Turn Down Aduhelm; Price Drops | ALZFORUM
