在2022年1月12日的 《EMBO》雜志上，由慕尼黑路德維希-馬克西米利安大學(xué)的 Christian Haass 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞仍可能保護(hù)大腦。在缺乏顆粒蛋白前體(GRN)的小鼠中，敲除TREM2 可以緩解神經(jīng)炎癥，但溶酶體功能以及神經(jīng)元突觸損傷會(huì)惡化。
Haass 教授表示，溶酶體損傷在小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化之前產(chǎn)生。換句話說，小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化是機(jī)體為保護(hù)大腦免受溶酶體損傷影響產(chǎn)生的正常反應(yīng)。如果確實(shí)是這樣，增強(qiáng)溶酶體活性可能就是FTD的最 佳治療策略。
比利時(shí)魯汶大學(xué)的Philip Van Damme教授稱：這項(xiàng)研究說明有效調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞十分復(fù)雜困難。其次，小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙取決于環(huán)境、疾病種類和疾病階段。更好地了解小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)毒性特性有助于設(shè)計(jì)治療策略。
此前，Haass研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，缺少顆粒蛋白前體會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)它們的吞噬功能并分泌細(xì)胞因子，并損傷大腦(Apr 2019 conference news)。 這種表型與失去TREM2處于休眠狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞情況正好相反 (May 2017 news)。
為了測(cè)試過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致FTD大腦的損傷，Haass 與慕尼黑大學(xué)的Anja Capell 和 Dominik Paquet教授合作，通過敲除小膠質(zhì)細(xì)胞主要的調(diào)節(jié)因子TREM2來使細(xì)胞回到穩(wěn)定狀態(tài)。Anika Reifschneider 教授將敲除GRN基因的小鼠與敲除TREM2的小鼠進(jìn)行雜交。TSPO PET 成像顯示（見下圖），敲除GRN的小膠質(zhì)細(xì)胞由過度活化回到穩(wěn)定狀態(tài)。同樣，通過敲除TREM2，敲除GRN的小鼠體內(nèi)與疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)水平也恢復(fù)到穩(wěn)定狀態(tài)。
在前顆粒蛋白敲除小鼠大腦中（上），小膠質(zhì)細(xì)胞“升溫”（紅色），而在 TREM2 敲除（中）中，它們“冷卻”（藍(lán)色）。 在雙敲除（底部）中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活性與野生型水平（灰色）相似。[Courtesy of Reifschneider et al., The EMBO Journal.]
但研究人員發(fā)現(xiàn)，同時(shí)敲除GRN 和 TREM2基因的小鼠情況并不理想。它們的突觸素和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(VGAT) 低于 GRN和TREM2單敲除的小鼠，突觸損傷程度較高，神經(jīng)變性十分嚴(yán)重。在 14 個(gè)月大時(shí)，雙基因敲除小鼠腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈 (NfL)是GRN單敲除小鼠的三倍。
此外，腦葡萄糖代謝水平是大腦健康的另一個(gè)衡量標(biāo)準(zhǔn)，而雙敲除小鼠與單敲除GRN的小鼠腦葡萄糖代謝水平都比較低下。且雙敲除的小鼠也具有與敲除GRN小鼠相同的溶酶體缺陷，盡管許多溶酶體基因處于過表達(dá)狀態(tài)，但脂褐質(zhì)仍在積累(Jul 2017 news; Sep 2020 news)。
為了找出為什么雙敲除小鼠與敲除GRN的小鼠的情況一樣嚴(yán)重甚至更嚴(yán)重，研究人員對(duì)它們的大腦基因表達(dá)譜進(jìn)行比較分析。研究發(fā)現(xiàn)，雙敲除小鼠的神經(jīng)炎癥或突觸修剪基因沒有增加，表明這些癥狀沒有特異性觸發(fā)。其次，敲除GRN小鼠大腦中過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞提供了一些防止神經(jīng)變性的保護(hù)，這種保護(hù)在敲除TREM2的小鼠大腦中沒有產(chǎn)生。波士頓布萊根婦女醫(yī)院的 Oleg Butovsky 教授對(duì)該結(jié)果表示質(zhì)疑，他指出脂質(zhì)功能障礙和突觸健康可能完全獨(dú)立于 TREM2 和小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化。并且他建議通過抗體進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，來研究這是否能改善大腦功能。
新生成的抗體（品紅色）結(jié)合在 TREM2 的Ig環(huán)上，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。[Courtesy of Reifschneider et al., The EMBO Journal.]
小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)是否適用于人類細(xì)胞呢？Haass及其同事使用具有致病性 GRN突變患者的巨噬細(xì)胞以及敲除GRN的iPSC誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究。南舊金山Denali Therapeutic的Kathryn Monroe教授及其同事發(fā)現(xiàn)了兩種不同的抗體，它們阻斷了細(xì)胞內(nèi) TREM2 信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)了其可溶性片段的脫落（見上圖）。這兩種細(xì)胞模型中的抗體與小鼠模型中敲除TREM2對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的影響相似?；虮磉_(dá)恢復(fù)到近乎穩(wěn)定狀態(tài)，但溶酶體功能障礙仍然存在。
Haass 教授指出，盡管開發(fā)實(shí)驗(yàn)中大多數(shù)抗體都會(huì)激活受體，并不適合治療顆粒蛋白缺乏的 FTD，但這些抗體仍然是重要的研發(fā)方向。 (Mar 2020 news; Jun 2020 news).其次，通過降低 TREM2 信號(hào)傳導(dǎo)的方法，研究人員現(xiàn)在可以解決新問題，特別是通過比較分別用激動(dòng)劑和拮抗劑抗體治療的小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，用拮抗性抗體處理的小膠質(zhì)細(xì)胞可以恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)。
此前，Haass教授擔(dān)心用 TREM2 抗體激活小膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)將它們困在過度活化的狀態(tài)。這會(huì)使 TREM2 成為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)程度比較高的基因。但Haass教授說：“現(xiàn)在我們知道小膠質(zhì)細(xì)胞可以來回切換。這對(duì)抗體治療來說是個(gè)好消息?！?/span>
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
原文鏈接：
In Frontotemporal Dementia Model, Do Riled-Up Microglia Help? | ALZFORUM
https://www.alzforum.org/news/research-news/frontotemporal-dementia-model-do-riled-microglia-help
