2022年1月31日，荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)的 Olin Janssen 和 Willemijn Jansen教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《JAMA 神經(jīng)病學(xué)》雜志發(fā)表了一篇薈萃分析報(bào)告，該報(bào)告表明：根據(jù)淀粉樣蛋白PET和腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物檢測數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知能力敏銳的 50 歲人群中，17% 的人大腦中存在淀粉樣蛋白；在認(rèn)知正常的70 歲以上人群中，三分之一的人大腦中存在淀粉樣蛋白。
淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物研究始于2013年，是一項(xiàng)持續(xù)的國際數(shù)據(jù)共享研究計(jì)劃。2015 年，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了兩份關(guān)于淀粉樣蛋白導(dǎo)致AD的獨(dú)立薈萃分析報(bào)告。研究發(fā)現(xiàn)，在沒有癡呆癥的人群中，淀粉樣蛋白隨著年齡的增長而增多，在 ApoE4 攜帶者中含量要更多。無論是利用淀粉樣蛋白-PET檢測還是腦脊液（CSF）Aβ42 檢測，有25%的認(rèn)知正?；蛑饔^認(rèn)知能力下降的人大腦中存在淀粉樣蛋白斑塊；有50%的輕度認(rèn)知障礙患者大腦中存在淀粉樣蛋白斑塊；有90%的臨床診斷為 AD 癡呆的患者大腦中存在淀粉樣蛋白斑塊，這一百分比在高齡時有所下降，可能是非淀粉樣蛋白病變導(dǎo)致癡呆比率增加導(dǎo)致的。
這項(xiàng)研究在2022 年涉及的供體數(shù)量是19,097 人，比2015年增加了兩倍多。 Jansen教授及其同事比較了不同類型供體大腦中淀粉樣蛋白含量，包括年齡、認(rèn)知狀態(tài)、ApoE 基因型和檢測模式。50 個隊(duì)列中有 10,139 名供體接受了淀粉樣蛋白-PET 掃描；另外51 個隊(duì)列有 8,958 名供體接受了CSF Aβ42檢測；有 1,571 名供體同時接受了這兩項(xiàng)檢測。
根據(jù) PET 數(shù)據(jù)，在認(rèn)知正?；蚴軗p的人群中，淀粉樣蛋白隨著年齡的增長而增多，但在癡呆癥患者中隨著年齡的增長而下降。[?(2022) American Medical Association. All rights reserved.]
研究人員根據(jù)包含每個隊(duì)列的薈萃分析所提供的淀粉樣蛋白陽性臨界值進(jìn)行分析時，他們得出淀粉樣蛋白導(dǎo)致AD的患病率估值與 2015 年的估值相似。在沒有癡呆癥的人群中，24%正常人、27%主觀認(rèn)知能力下降的人和51% MCI患者大腦中均存在淀粉樣蛋白。然而，當(dāng)科學(xué)家們根據(jù)每個隊(duì)列生物標(biāo)志物測量值的分布重新計(jì)算臨界值時，他們發(fā)現(xiàn)使用CSF Aβ42 標(biāo)記檢測出的淀粉樣蛋白陽性的人數(shù)比例比PET檢測出的人數(shù)比例多出10%，將大腦中存在淀粉樣蛋白的正常人比例提高到三分之一。這個結(jié)果表明，一旦新的標(biāo)志物檢測被廣泛采用，PET和CSF檢測結(jié)果之間的差異會發(fā)生較大變化。
在沒有癡呆的人群中，淀粉樣蛋白隨著年齡的增長而增加。根據(jù)調(diào)整后的 CSF Aβ42檢測數(shù)據(jù)顯示，17% 50-54歲正常人大腦中存在淀粉樣蛋白；三分之一70 歲正常人大腦中存在淀粉樣蛋白；50%以上95 歲正常人大腦中存在淀粉樣蛋白。
斯坦福大學(xué)的Christina Young和 Elizabeth Mormino教授在 《JAMA 神經(jīng)病學(xué)》社論中寫道：“這些結(jié)果表明，在 AD 的早期階段和癡呆癥發(fā)作之前，對淀粉樣蛋白的檢測，相比PET，CSF要更敏感。這一結(jié)果表明，CSF 檢測淀粉樣蛋白為陽性而PET檢測淀粉樣蛋白為陰性的供體，有可能在隨訪中PET檢測結(jié)果變?yōu)榈矸蹣拥鞍钻栃?。?/span>
這項(xiàng)研究為研究人員提供了足夠多的數(shù)據(jù)來對比分析不同 ApoE 基因型供體大腦中產(chǎn)生淀粉樣蛋白的情況。相較其他基因型， E4/E4 基因型開始積累淀粉樣蛋白的時間最早，其他依次是 E3/E4、E2/E4、E3/E3 和 E2/E3 基因型。 值得注意的是，E3/E4 基因型中的淀粉樣蛋白人數(shù)比例比所有未患癡呆癥的 E2/E4 基因型中的人數(shù)比例高 10%，這證明了 E2 等位基因的保護(hù)作用，在2015年的研究中并未發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)成果。
對于臨床診斷為AD癡呆的患者，即使科學(xué)家重新計(jì)算了臨界值，淀粉樣蛋白-PET檢測到淀粉樣蛋白陽性患者的比例依舊略高于CSF Aβ42檢測出的比例。與2015 年的報(bào)道相似，隨著年齡的增長，在AD 癡呆癥患者中，含有淀粉樣蛋白的患者比例略有下降，從 50 歲時的 91% 到 95 歲時的 81%。但在目前的研究中，這種下降不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；加邪V呆癥的 ApoE4 攜帶者比非攜帶者大腦中產(chǎn)生淀粉樣蛋白的可能性更高，純合子的概率為 97%，雜合子的概率為 87%，非攜帶者的概率為 80%。
無論供體年齡或認(rèn)知狀況如何，兩性之間的淀粉樣蛋白積累情況相似。在沒有癡呆癥的人群中，受過更多教育的人大腦中往往含有更多的淀粉樣蛋白，這表明受教育水平影響淀粉樣蛋白的產(chǎn)生；在患有 AD 癡呆癥的人群中，受教育水平同樣影響淀粉樣蛋白斑塊的產(chǎn)生，但只在60歲之前產(chǎn)生影響。
Mormino 和 Young 教授寫道：總體而言，本研究很有價(jià)值，一方面能夠以AD早期關(guān)鍵的病理變化，即異常淀粉樣蛋白積累，來估計(jì)AD患病率。另一方面，患病率估值有助于提高對具有生物標(biāo)志物陽性個體的招募效率。但在組水平上，僅淀粉樣蛋白異常不足以表明有臨床意義。最重要的是，這項(xiàng)分析雖涉及19,000多人，采用了PET和CSF兩種方法對其樣本進(jìn)行檢測，但并未考慮種族和民族的影響以及組成各種種族和民族群體的個人比例，其結(jié)果不具備普適性。
加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的 Gil Rabinovici教授也表示，該項(xiàng)分析中94.6% 的供體都來自北美和歐洲，樣本不具有普遍性。為 AD 生物標(biāo)志物研究招募更加多樣化、具有全球性和代表性的研究樣本迫在眉睫。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
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Amyloid Lurks in a Third of Cognitively Normal People Over 70 | ALZFORUM
