1 月 31 日，澳大利亞克萊頓莫納什大學(xué)的 Yen Ying Lim 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在《JAMA Neurology 》雜志上發(fā)表了一篇論文，文章表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（又名 BDNF）中常見的 Val66Met基因促進(jìn)了tau蛋白磷酸化。在常染色體顯性遺傳的 AD 患者中，在癥狀前階段，Met攜帶者腦脊液（CSF）中的 p-tau217 和 p-tau181 含量比 Val攜帶者的含量多；在癥狀階段，Met攜帶者腦脊液中的p-tau205 和總 tau含量比 Val攜帶者的含量多。
目前，在大約三分之一的高加索人和 70% 的亞洲人中發(fā)現(xiàn)了 Met 等位基因多態(tài)性干擾 BDNF分泌，BDNF表達(dá)水平下調(diào)。正常情況下，BDNF表達(dá)水平隨著年齡的增長而下調(diào)，表達(dá)水平低下會(huì)導(dǎo)致記憶能力喪失。因此，Met攜帶者的情景記憶能力往往會(huì)比較差，如果他們腦脊液中還含有淀粉樣蛋白斑塊，他們認(rèn)知能力的下降速度會(huì)更快。
此前，Lim教授曾將 Met 等位基因與CSF總 tau 和 p-tau181表達(dá)水平上調(diào)、記憶能力減弱、海馬體萎縮聯(lián)系起來。在那時(shí)，其他檢測磷酸化 tau 標(biāo)志物的方法已經(jīng)開發(fā)出來，研究人員將 p-tau217 與淀粉樣蛋白斑塊聯(lián)系起來，將 p-tau205 與海馬體萎縮聯(lián)系起來，這反過來又有助于他們利用tau蛋白的表達(dá)水平表征疾病的不同階段。
為了弄清楚 BDNF 基因型如何影響這些標(biāo)記物表達(dá)水平，Lim 及其同事分析了 374 名 DIAN 供體的 CSF。其中，144 名供體沒有 AD 突變；156 名供體有突變但無癥狀；74 名供體有突變有癥狀，每組中約有三分之一供體攜帶 Met 等位基因。
研究發(fā)現(xiàn)在癥狀前階段，與健康對(duì)照組相比，Val 攜帶者有較多的 CSF p-tau217 和 p-tau181，但在記憶能力、整體認(rèn)知能力和海馬體積方面沒有變化；與 Val 攜帶者相比，Met 攜帶者有更多的CSF p-tau217 、p-tau181和總 tau，在記憶能力、整體認(rèn)知能力和海馬體積方面情況也更差。但正如預(yù)期的那樣，二者后期 AD 標(biāo)志物 p-tau205含量沒有差異。
在有癥狀階段，情況發(fā)生了變化。 Met 和 Val 攜帶者都出現(xiàn)情景記憶能力減弱，海馬體萎縮、認(rèn)知能力明顯降低的情況，但Met攜帶者情況要更加嚴(yán)重。在 tau 標(biāo)記上，與Val 攜帶者相比，Met 攜帶者的晚期標(biāo)記 p-tau205 和總 tau的表達(dá)水平上調(diào)幅度較大，p-tau217 的表達(dá)水平上調(diào)幅度較小，p-tau181 表達(dá)水平?jīng)]有差異。
總體而言，數(shù)據(jù)表明Met 攜帶者比 Val 攜帶者更早發(fā)生神經(jīng)退行性變，更早患AD。
那么Met 等位基因如何導(dǎo)致更早發(fā)??？Lim 指出，可能是BDNF表達(dá)水平下調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，進(jìn)一步導(dǎo)致tau 病理惡化；或者是Met等位基因可以直接促進(jìn) tau 過度磷酸化。加州帕洛阿爾托斯坦福大學(xué)的 Frank Longo教授 和加州大學(xué)舊金山分校的 Stephen Massa 教授認(rèn)為后者更有可能。他們指出，Val66Met 多態(tài)性位點(diǎn)位于 BDNF等位基因中，該部分被切割并用來產(chǎn)生成熟蛋白質(zhì)。包含該位點(diǎn)的全長 BDNF 蛋白是已知tau 磷酸化、突觸丟失、p75 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體及sortilin共受體變性的觸發(fā)因素。
事實(shí)上，Lim 發(fā)現(xiàn)，在早期階段，Met 攜帶者中大腦中較高的 p-tau217 表達(dá)水平完全解釋了他們?yōu)楹吻榫坝洃洷容^差，Met 等位基因主要通過對(duì) p-tau 表達(dá)的影響來對(duì)人體機(jī)能造成嚴(yán)重破壞。但在疾病后期，存在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡等其他因素的影響，較高的p-tau205表達(dá)水平并不能完全解釋后期認(rèn)知的惡化。
這些發(fā)現(xiàn)是否適用于更常見的散發(fā)性AD？研究人員檢查了 125 名認(rèn)知健康、淀粉樣蛋白陽性 ADNI 供體的 CSF 數(shù)據(jù)。 其中 38 名 Met 攜帶者的情景記憶更差，總 tau 和 p-tau181表達(dá)水平高于 87 名 Val 攜帶者，與ADAD的發(fā)現(xiàn)一致。 此前，Lim教授曾表示，癥狀前散發(fā)性 AD 的 Met 攜帶者比 Val 攜帶者更早出現(xiàn)疾病癥狀。下一步，Lim 教授表示將繼續(xù)縱向跟蹤 DIAN 供體，以確定 Met 攜帶者是否確實(shí)比 Val 攜帶者更早地出現(xiàn)認(rèn)知障礙。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
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BDNF Val66Met Hastens Tau Phosphorylation in Familial Alzheimer’s | ALZFORUM
