2022年4月4日加州大學(xué)舊金山分校的Lea Grinberg和Thomas Neylan教授領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)在JAMA Neurology發(fā)表研究報(bào)告表明阿爾茨海默病（AD）患者促清醒神經(jīng)元（wake-promoting neurons）退化與其夜間睡眠時(shí)間延長(zhǎng)呈正相關(guān)。而進(jìn)行性核上性麻痹病(PSP)患者（一種tau蛋白病）因其保留了促清醒神經(jīng)元從而導(dǎo)致睡眠障礙。與一直受到重視的促睡眠神經(jīng)元在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用的理論不同，以上研究讓科學(xué)家們意識(shí)到促清醒神經(jīng)元在神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮著重要的作用。
斯坦福大學(xué)的Luis de Lecea教授和賓夕法尼亞大學(xué)費(fèi)城分校的Sigrid Veasey教授均認(rèn)為以上研究證實(shí)了神經(jīng)退行性疾病會(huì)影響促清醒相關(guān)神經(jīng)回路。同時(shí)Sigrid Veasey還希望了解神經(jīng)退行性疾病引起的睡眠差異是由神經(jīng)元活性的變化造成，而非神經(jīng)元缺失造成。對(duì)于神經(jīng)退行性疾病，目前大量的研究多關(guān)注于神經(jīng)元缺失、神經(jīng)元間的連通性喪失和神經(jīng)元功能喪失帶來的影響，忽略了功能障礙的重要作用。在一定條件下，神經(jīng)元功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致促清醒神經(jīng)元過度活躍，而PSP可能就屬于這一種情況。Luis de Lecea教授最近的研究結(jié)果提出和Sigrid Veasey教授一致的觀點(diǎn)。該研究表明年老的小鼠有少而過度興奮的促食欲素能（orexinerger）神經(jīng)元，正是這些過渡興奮的神經(jīng)元造成了睡眠不足。
在AD早期，患者大腦皮層下的促進(jìn)清醒神經(jīng)元就逐漸開始出現(xiàn)退化。眾所周知，大腦中藍(lán)斑(LC)、下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)和結(jié)節(jié)乳頭核(TMN)這三個(gè)微小區(qū)域的神經(jīng)元分別產(chǎn)生去甲腎上腺素、食欲素和組胺。這三者都能幫助人們保持清醒(如下圖所示)。先前的一項(xiàng)尸檢研究表明PSP患者這些區(qū)域神經(jīng)元沒有出現(xiàn)退化，而AD患者的這些區(qū)域神經(jīng)元早期即出現(xiàn)了退化。
藍(lán)斑(LC)、下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)和結(jié)節(jié)乳頭核(TMN)的神經(jīng)元分別通過釋放去甲腎上腺素、增食欲素和組胺來保持清醒。[Courtesy of Oh et al., JAMA Neurology, 2022.]
為了探究AD患者的嗜睡與神經(jīng)元退化的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)10名AD患者和9名PSP患者的神經(jīng)元數(shù)量進(jìn)行了對(duì)比分析。研究團(tuán)隊(duì)尸檢并統(tǒng)計(jì)了患者LC、LHA和TMN中總神經(jīng)元和磷酸化有活性的tau神經(jīng)元的數(shù)量，再追查患者死前3.5年左右晚上的總睡眠時(shí)間、清醒時(shí)間以及處于每個(gè)睡眠階段時(shí)間的監(jiān)測(cè)結(jié)果，并結(jié)合患者的年齡、性別、以及去世時(shí)間等因素進(jìn)行了綜合統(tǒng)計(jì)。令人吃驚的是，這一研究結(jié)果與兩到五年前在相對(duì)較年輕的受試者中進(jìn)行的睡眠研究結(jié)果保持一致。AD患者在這所有三個(gè)區(qū)域（LC、LHA和TMN）的促清醒神經(jīng)元都比PSP患者少，而AD患者的平均睡眠時(shí)間比PSP患者多兩個(gè)小時(shí)。
研究人員將患者睡眠數(shù)據(jù)和神經(jīng)元數(shù)量利用基于PCA（principal component analysis）算法計(jì)算之后，呈現(xiàn)出了神經(jīng)元缺失和睡眠失調(diào)之間的關(guān)系。總體上，AD患者擁有更少的促清醒神經(jīng)元，因此他們躺在床上時(shí)醒著的時(shí)間也更少。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)tau蛋白紊亂會(huì)影響睡眠。在TMN中擁有更多磷酸化tau202的神經(jīng)元的患者睡眠時(shí)間更長(zhǎng)。這與先前的研究結(jié)果有一定一致性，即tau蛋白紊亂的老人在晚上和白天都需要更長(zhǎng)的睡眠。
然而，AD患者及PSP患者在促清醒神經(jīng)元磷酸化tau202積累以及神經(jīng)元死亡的方式上有所不同。AD患者在TMN中的磷酸化tau神經(jīng)元數(shù)量是PSP患者的2.5倍,而在LHA中卻只達(dá)到PSP患者的1/2。AD患者TMN神經(jīng)元數(shù)量比PSP患者的少，但AD患者有更多的磷酸化tau神經(jīng)元，提示磷酸化tau蛋白可能是神經(jīng)元的死亡原因。
為什么磷酸化的tau對(duì)AD中的TMN有毒害作用而對(duì)PSP中的TMN沒有毒害作用呢？作者認(rèn)為特定的神經(jīng)元群體可能容易受到特定疾病的tau蛋白的攻擊。AD中的tau結(jié)構(gòu)多為三倍和四倍寡聚體，它們分別包含3至4個(gè)重復(fù)的微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而PSP中的tau結(jié)構(gòu)僅由四倍體組成。
Sigrid Veasey同意作者淀粉樣蛋白病理機(jī)制。在AD中，淀粉樣蛋白可能誘發(fā)特異性tau變化，從而促進(jìn)神經(jīng)元功能減退和喪失。而在PSP中，tau存在不同的剪接形式，這可能增強(qiáng)它的活性并提供部分保護(hù)。波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的Clifford Saper教授認(rèn)為tau蛋白在不同的神經(jīng)細(xì)胞群中積聚趨勢(shì)導(dǎo)致了以上現(xiàn)象發(fā)生。在AD患者中，tau蛋白傾向于積聚在神經(jīng)元中，如邊緣系統(tǒng)、大腦皮層及其投射神經(jīng)元，包括TMN和LC。在PSP患者中，tau蛋白更傾向于在腦干的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中積聚，而非神經(jīng)元，由此造成了以上差異。
綜上所述，下丘腦外側(cè)區(qū)擁有較少的促清醒神經(jīng)元和較高的磷酸化tau202含量的人睡眠時(shí)間更長(zhǎng)。研究團(tuán)隊(duì)通過研究這些神經(jīng)元在AD患者睡眠失調(diào)中的作用，可使醫(yī)生開出促清醒藥物來緩解此類疾病，因?yàn)閷?duì)AD患者來說，白天保持清醒才是重中之重。與以上觀點(diǎn)相反，目前被批準(zhǔn)用于治療AD患者失眠的Suvorexant是一種阻斷食欲素受體以減少清醒并促進(jìn)睡眠的藥物。
Saper教授認(rèn)為這個(gè)研究還存在一定的缺陷，很難得出促清醒神經(jīng)元的缺失導(dǎo)致了AD這一結(jié)論。因?yàn)檫@項(xiàng)研究沒有測(cè)量患者白天的困倦程度，他認(rèn)為后續(xù)可以在記錄患者多天清醒-睡眠模式，并將研究時(shí)AD患者對(duì)照組從PSP患者改為普通對(duì)照。
原文鏈接：
